Поиск:
Гомеопатия - это...
Карта сайта
Написать письмо врачам
Написать письмо в аптеку
Правила записи на консультации врачей
Публикации по гомеопатии
Materia Medica динамизированных лекарственных препаратов...
История и практика использования биотерапевтических средств...
Гомеопатические средства в неврологии и медицинской реабилитации...
Препараты из насекомых...
Периодические профессиональные издания
Международные новости
Семинары, конференции, форумы
Одесские Гомеопатические Конгрессы
И снова о фаршированной рыбе
Объявления для гомеопатов
События, даты, поздравления и комментарии
Книги и журналы для гомеопатов
Новые издания по гомеопатии
Одесское гомеопатическое общество
Анкеты консультантов и лекторов Общества
Одесская гомеопатическая аптека
История аптеки
Номенклатура динамизированных средств
Монокомпонентные средства
Многокомпонентные динамизированные средства
Изготовление гомеопатических лекарств
История гомеопатии в регионе
Materia medica
Гомеопатия для чайников
Вопрос - ответ
Дружественные сайты
|
Study of therapeutic efficacy of the drug Mercurid in patients with various oncopathologies. A.V. Artemov, E.S. Buryachkovsky, S.N. Gusev, V.P. Strashinskaya (Ukraine, Odessa) The growth of oncology continues to be a pressing problem of today's medicine. The financial inconsistency of patients does not allow the use of modern antitumor drugs based on monoclonal antibodies and multi-target kinase inhibitors. Modern possibilities of homeopathy allowed to create a safe and effective drug at an affordable price for patients. This is a targeted immunotherapy drug - Mercurid, whose molecules very accurately hit the target, inhibiting the activity of proteins that provoke the tumor process. Ключевые слова: онкопатология, Меркурид, иммунитет, доказательная медицина Ключовi слова: онкологiчна патологiя, Меркурiд, iмунiтет, доказова медицина Key words: oncologic diseases, Mercurid, immune condition, evidence-based medicine Важность иммунотерапии
Клетки со свойствами злокачественности спонтанно возникают у каждого здорового индивидуума, однако их элиминация эффективна за счёт апоптоза. Когда малигнизированная клетка теряет способность к спонтанному апоптозу, возникает онкологическая патология. Процессы пролиферации и дифференцировки не контролированы, и компоненты иммунной системы не распознают малигнизированную клетку из-за того, что она не достигает достаточной степени чужеродности, или в результате активного подавления иммунного ответа.
Все составляющие современного комплексного лечения онкологических заболеваний оказываются факторами, индуцирующими иммуносупрессию по клеточному типу, что крайне опасно, так как опухоль, в свою очередь, также использует механизмы супрессии для уменьшения степени ответов организма на её наличие. В этих условиях резко возрастает риск развития вторичных инфекций, реактивации существующих очагов воспаления. Для вторичного иммунодефицита, возникающего при злокачественных опухолях, характерно, главным образом, снижение количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета, затрагивающих Т-лимфоциты, NK-клетки, моноциты/макрофаги, LAК клетки, а также другие клетки, значимые для обеспечения эффективной противоопухолевой защиты.
В отличие от цитотоксических режимов, направленных на подавление биологических процессов (синтез ДНК, белка, расхождение делящихся клеток), в значительной мере, без определенной специфичности, иммунотерапевтические подходы обеспечивают мягкое селективное устранение опухолевых клеток, без ощутимого вреда для здоровых, неопухолевых клеток. Наилучшие результаты при лечении онкологических заболеваний даёт биотерапия рака - комбинирование традиционных методов лечения с иммунотерапией при помощи Меркурида, который снижает негативное влияние химиотерапии на иммунитет, уменьшает токсичность противоопухолевых препаратов.
Новые молекулы
Компанией «Mercureid pharmaceutical» разработаны новые молекулы. Под торговыми названиями «MSC-428». Молекулы - бифункциональные мультитаргетные ингибиторы киназ (ингибирование нескольких киназ), что даёт новые возможности в терапии рака, хронического воспаления, нейродегенеративных заболеваний (бифункциональный – различное воздействие на опухолевые и иммунные клетки).
По форме молекулы представляют собой тетраэдр. Имеют сверхмалый размер в 1,2 нм. Для примера, вирус гепатита С - 60 нм, лейкоцит - 13 000 нм. Использование металлической наночастицы с аминокислотами в качестве «якорных молекул», обеспечивает прочное сцепление с рецепторами клеток, позволяет осуществлять таргетную (Таргет, от англ., - цель) терапию.
Меркурид - модулятор активности киназ
Трансмембранные белки - белковые молекулы на поверхности клетки. Специфично реагируют изменением своей пространственной конфигурации на присоединение к ним молекул химического вещества (киназ), передающего внешний регуляторный сигнал. Т.е. воздействуя на пространственную конфигурацию белка, мы можем модулировать его рецепторную активность. Далее этот сигнал передаётся внутрь клетки, при помощи трансмембранных ионных токов. Молекулы Меркурида восстанавливают нативную структуру белковых молекул, вызывая конформационные изменения в третичной структуре белка - мягкого, физиологического характера. Наличие в составе молекулы Меркурида иона металла, который имеет свободные электроны на наружной орбитали, способствует формированию устойчивых ионных токов. Также стабилизация конформационных перестроек белковых молекул при помощи Меркурида вызывает активацию «участков связывания» и взаимодействий антител и антигенов.
Ранее проведенные исследования показали, что молекулы Меркурида обладают высокой тропностью к рецепторному комплексу TCR/CD3. В функции TCR/CD3 комплекса входит передача сигналов в клетку, а также стабилизация Т-клеточных рецепторов на поверхности мембраны. Меркурид - модулятор рецепторной активности клеток, что влечёт за собой формирование адекватного иммунологического ответа индивидуума, оказывая, по сути, персонифицированное воздействие на пациента. Особое действие Меркурид оказывает на опухолевые клетки.
Повышение антигенности опухоли
Прямое воздействие
Известно, что опухолевые клетки слабо иммуногенны или неиммуногенны, и не способны вызвать эффективный защитный иммунный ответ. Это способствует росту опухолевого процесса, и обосновывает необходимость повышения иммуногенности клеток.
Опухолевые белки имеют гидрофильные группы, расположенные на наружной поверхности клеточной мембраны, а гидрофобные - на внутренней, и скрыты водным содержимым клетки. Молекула Меркурида, благодаря наличию иона атома (Hg+) в своей структуре, вызывает развёртывание глобулярных структур белков биомембраны (денатурация), что приводит к выходу гидрофобных участков на наружную поверхность. Конформационные изменения, образованные в результате разрыва внутримолекулярных и межмолекулярных "водородных" связей при воздействии Меркурида, приводят к изменению гидрофобности белков наружной поверхности клеточной мембраны, увеличивая антигенность и иммуногенность опухолевых клеток.
Таким образом, Меркурид подвергает денатурации белки мембран клеток опухолей, что приводит к перераспределению пептидов наружной поверхности клеток в иммуногенные кластеры, и повышению экспрессии молекул МНС на поверхности клеток. Денатурированные опухолевые белки становятся сильными стимуляторами иммунного ответа, в результате изменения свойств антигенов клеточной поверхности.
Опосредованное воздействие
Взаимодействие молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС-I) на поверхности АПК с опухолевым антигеном необходимо для его представления системе иммунного надзора организма. Опухолевые антигены на поверхности клеточных мембран могут быть экранированы блокирующими факторами, антителами. Поэтому их не распознаёт система Т-клеточного иммунобиологического надзора. Меркурид способствует развитию Т-клеточного иммунного ответа (Th-1) и снижает гиперпродукцию антител В-лимфоцитами. В результате, происходит уменьшение количества экранирующих блокирующих факторов, с последующим развитием сенсибилизированных к опухолевым антигенам популяции цитотоксических Т-лимфоцитов.
Меркурид обеспечивает эффективность противоопухолевых реакций организма путём воссоздания «индивидуального портрета» опухоли, что даёт возможность формирования прицельного иммунного ответа против её антигенов (таргеттерапия).
Цель и задачи исследования
Основная цель исследования - в выяснении закономерностей функционального и фенотипического сдвига в субпопуляциях лимфоцитов крови у больных с различными онкологическими заболеваниями. В связи с этим, были поставлены следующие задачи:
1. В сравнительном исследовании охарактеризовать особенности функционального состояния Т- и В-лимфоцитов крови у больных раком лёгкого, раком желудка, раком молочной железы, колоректальным раком.
2. Изучить фенотипы лимфоцитов крови по экспрессии дифференцировочных CD3, CD4, CD8, CD16, CD19 и активационных маркеров CD25, CD38, CD45, CD54, CD95 у больных раком лёгкого, раком желудка, раком молочной железы, колоректальным раком.
3. Сопоставить динамику изменений уровня пролиферативной активности лимфоцитов и экспрессии антигенов клеточной поверхности, на разных стадиях заболевания, у больных с различными онкологическими патологиями. Оценить функциональные сдвиги основных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов.
4. Охарактеризовать изменения в фенотипе лимфоцитов крови больных, в зависимости от стадии заболевания, локализации опухоли. Оценить фенотипические сдвиги в лимфоцитах онкологических больных, в зависимости от течения и исхода заболевания.
5. Сопоставить функциональные и фенотипические изменения в лимфоцитах крови при различных онкологических заболеваниях, и определить наиболее характерные системные сдвиги в функциях иммунной системы, происходящие в процессе развития опухолей.
6. Выявить особенности состояния иммунной системы у онкологических больных, в сравнении с заболеваниями иной природы.
Объём исследования
В исследовании приняли участие 3 группы пациентов.
Группу Меркурид составили 192 больных, ранее пролеченных разными комбинациями противоопухолевых препаратов. Эти пациенты получали Меркурид в качестве единственно возможной терапии после того, как возможности стандартной ХТ были исчерпаны. Возраст больных - от 28 до 74 лет, средний возраст - 56,5 лет. Мужчин было 72, женщин - 120 человек. У 57 пациентов в прошлом проводили лучевую терапию. Общее состояние больных по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в среднем оценили как 2,9. Продолжительность приёма препарата составила 2 мес. Анализы проводили в 1-й день и 60-й дни приёма препарата.
Группа Меркурид + ХТ, составили 174 пациента. Возраст - от 29 до 75 лет. Средний возраст - 50,1 лет. Мужчин - 68, женщин - 106 человек. Все они страдали распространённой стадией онкологического заболевания, и ранее получили от 2 до 19 курсов ХТ; у 52 пациентов проводили лучевую терапию. Общее состояние больных по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в среднем оценили как 2,6. Пациенты принимали Меркурид в течении 2 мес., в перерывах между курсами ХТ и ЛТ. Забор крови проводили в начале и по окончанию приёма Меркурида.
Группа контроль - 164 пациента. Возраст от 32 лет до 81 года. Средний возраст - 54 года. Все пациенты получали от 4 до 21 курса ХТ, согласно своему диагнозу и протоколу терапии. 62 пациента получали лучевую терапию. Эти пациенты не получали иммунотропной терапии. Общее состояние больных по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в среднем оценили как 2,8. С целью оценки способности восстановления собственных механизмов адаптации, анализы проводили дважды, в начале курса терапии и спустя 2 мес.
Дизайн этого исследования выбран был для того, чтобы оценить возможности терапии при помощи Меркурида, у пациентов с различной локализацией опухолевого процесса, гистологией, различными этапами химио- и лучевой терапии, а также у пациентов, которым была не показана или исчерпаны возможности стандартной противоопухолевой терапии.
Таблица 1. Характеристика больных, включённых в исследовании
Выводы
1. На начало исследования у пациентов отмечали лимфопению. В группе Меркурид произошёл рост числа лимфоцитов, от 16,5?2,4% до 23,9?3,2% (увеличение на 44,8%). В группе Меркурид+ХТ изменения составили от 17,2?3,6 до 24,2?2,7 (увеличение на 40,6%). В группе контроля изменения носили не столь выраженный характер - 18,1?4,1 до 20,2?3,6 (увеличение на 11,1%). Норма 19-37%.
2. CD4+T-лимфоциты необходимы для выполнения антигенпрезентирующей функции, выработки цитокинов и активации цитотоксического иммунного ответа. В группе Меркурид этот показатель составил до лечения 37,7?4,1% и после 56,3?5,3% (рост на 49,3%). Группа Меркурид+ХТ: до - 38,9?3,8%; после - 51,7?6,2% (рост на 32,9%). В контрольной группе: до - 43,9?5,7% и после - 44,2?3,8% (практически на том же уровне). Норма 40-60%.
3. CD8+T-клетки (Т-киллеры) формируют цитолитический молекулярный комплекс, что обеспечивает функционирование такой клетки в качестве цитотоксического Т-лимфоцита. Сниженное количество CD4+-клеток, приводят к развитию толерантности CD8+-клеток к антигену и анергии лимфоцитов. Динамика нормализации уровня CD8+-клеток в группе Меркурид составила до 18,6?3,4%, после - 12,3?2,5%. В группе Меркурид+ХТ этот показатель составил до лечения 19,9?3,7% и после 16,2?3,5%. В контрольной группе: до - 21,3?4,1% после - 20,2?4,7%. Норма 10-20%.
4. Соответственно изменениям в количествах CD4+ и CD8+ клеток поменялся иммунорегуляторный индекс CD4/CD8. Исходно он был снижен за счёт дисбаланса клеток. После лечения в группе Меркурид он нормализовался от 1,9?0,4 до 3,1?0,74. В группе Меркурид+ХТ составил 2,1?0,3 до 2,8?0,4. Группа контроля: от - 1,8?0,5 до 2,1?0,6. При норме 2-4. Эти изменения статистически значимы – р?0,04 и 0,017 соответственно.
5. Количество и активность NK-клеток исходно была снижена в группе Меркурид и составила 8,9?2,7%; после лечения 14,5?3,1% (рост на 62%). Группа Меркурид + ХТ от 10,4?2,4% до 13,8?3,4% (повышение на 32,6%). В контрольной группе от 11,8?3,2% и после 12,2?1,5% (увеличение на 3,4%). Норма 10 -20%.
6. До начала лечения нормальный уровень NK-клеток был отмечен в группе Меркурид у 27% пациентов, восстановление до нормы у 61%. Группа Меркурид + ХТ 29% после 63%. В контрольной группе этот показатель был в норме 31%, в конце исследования у 34%.
7. CD25 - маркер ранней активации, рецептор для IL-2. Экспрессируется в развивающихся и активированных лимфоцитах. В группе Меркурид произошло изменение от 9,4?2,1% до 15,3?3,6% (повышение на 62,7%). Группа Меркурид + ХТ продемонстрировала от 10,1?2,5% до 13,2?3,7% (рост на 30,6%). В контрольной группе соответственно от 9,5?1,9% до 11,8?2,5% (увеличение на 24,2%). Норма 10-18%.
8. CD95-экспрессирующие лимфоциты были повышены в всех группах. Но более интенсивное восстановление произошло в группе Меркурид: от 24,7?3,2% до 16,3?3,4% (снижение на 34%). В группе Меркурид+ХТ изменения носили следующий характер: до - 23,5?2,4%, после - 19,3?3,7% (снижение на 18%). В контрольной группе - от 25,1?4,4% до 22,6?2,7% (меньше на 10%). Норма 10-20%.
9. Система фагоцитоза важна с точкой зрения элиминации клеток, погибших после химиотерапии, переработки (процессинга) антигена и представления его иммунокомпетентным клеткам, с участием белков главной системы гистосовместимости (МНС) класса 2. На систему фагоцитоза оказывает токсическое действие не только ПХТ, но сама опухоль. В группе Меркурид статистически достоверно произошло восстановление фагоцитарной активности от 38% до 78%, (р 0,05) пациентов. Группа Меркурид+ХТ: от 41% до 76%. В группе контроля восстановления фагоцитарной активности были незначительны: от 35% до 39% пациентов соответственно, р<0,05.
10. Увеличенное количество CD38 антигенов на поверхности клеток способствует ускользанию опухоли от иммунного ответа, и способствует апоптической гибели иммуноцитов. Ряд авторов предлагают использовать его как прогностический фактор успешности терапии. В группе Меркурид показатель снизился с 25,3?3,8% до 17,9?2,6% (на 29,6%). В группе Меркурид+ХТ было 24,6?2,6%, стало 18,4?2,5% (меньше на 25,2%). В контрольной группе - от 23,1?1,7% до 21,2?1,8% (снижение на 8,3%). Норма 10-20%.
11. Высокая экспрессия CD45-маркера коррелирует с 5-летней выживаемостью больных. В группе Меркурид отметили более интенсивное повышение общелейкоцитарного маркера CD45, с 11,7?2,1 до 18,7?2,4. В группе Меркурид+ХТ - от 12,4?3,2 до 15,3?2,6. В контрольной группе этот показатель оставался на нижней границе нормы - с 10,7?1,9 до 12,9?1,9. Назначение Меркурида способно обеспечить более высокую выживаемость.
12. В группе Меркурид, в начале исследования, был повышен уровень В-лимфоцитов (CD19), и составил 17,8?2,6%, а после - снизился до 13,8?1,9%. В группе Меркурид + ХТ этот показатель был снижен у 42% пациентов и, в среднем, составил 10,1?2,5%, с тенденцией к увеличению до 12,8?2,6%. Вероятно, это связано с последствиями химиотерапии, которая оказала негативное влияние на систему гуморального иммунитета. В группе контроля отмечали низкий уровень CD19 клеток у 39% пациентов (до - 8,7?1,8% после - 9,3?2,3%). Весь период наблюдения пребывал практически на том же уровне. Что также могло быть связано с курсами проводимой ХТ. Норма CD19 составляет 6-15%.
13. Изучение уровня иммуноглобулинов A, M, G показало способность препарата снижать повышенные значения IgA, что, вероятно, связано с противовоспалительными свойствами препарата. Меркурид увеличивал изначально сниженные значения IgM, который связан с комплементзависимым цитолизом опухолевых клеток. Уровень IgG в среднем был нормален во всех группах.
14. Получены важные данные о роли маркеров CD54 (ICAM-1) в процессе ангиогенеза опухоли. Молекула ICAM-1 вовлечена в регулирование эндотелиальной клеточной подвижности. ICAM-1 управляет миграцией эндотелиальных клеток, способствуя направленному движению, путём развития клеточной полярности, воздействуя на активность ламеллиподий. Повышенная экспрессия этих маркеров способствует интенсивному образованию сосудов, питающих опухоль. Снижение - уменьшает активность опухолевого ангиогенеза. В группе Меркурид динамика снижения молекул адгезии CD54 (ICAM-1) носила следующий характер: до терапии - 24,3?2,3% после - 15,8?2,9% (ниже на 35%). Группа Меркурид+ХТ: до - 23,5?2,7% после - 18,8?3,1% (уменьшение на 20%). Группа контроля: до - 25,1?2,8%, после - 22,8?1,6% (уменьшение на 9%).
15. В целом, при использовании патоморфологических критериев оценки, включающих лечебный патоморфоз III–IV степени, эффективность проведенного лечения составила 67,3% в группе Меркурид, 61,7% в группе Меркурид+ХТ, и 54,8% в группе контроля.
Заключение
Применение Меркурида обеспечивает каскад адаптивных иммунологических противоопухолевых реакций организма:
• Повышает эффективность и переносимость химиотерапии и ЛТ
• Способствует снижению побочных эффектов, вызванных ХТ и ЛТ
• Препятствует апоптической гибели лимфоцитов, индуцированной как опухолью, так и последствиями химиотерапевтического лечения
• Увеличивает число лимфоцитов с фенотипом CD3, CD4, CD8
• Нормализует иммунорегуляторный индекс CD4/CD8
• Увеличивает киллерную активность NK-клеток, CD16, CD8
• Снижает гиперактивность провоспалительных цитокинов
• Восстанавливает систему фагоцитоза, скомпрометированную, как ХТ, так и АБТ
• Уменьшает экспрессию CD38, предотвращая эффект иммунного ускользания опухоли
• Активизирует CD45, что увеличивает шансы на выживание пациента
• Понижает экспрессию CD54 (ICAM-1), препятствуя ангиогенезу опухоли
• Хорошо переносится, не вызывая привыкания и развития побочных реакций
Меркурид обеспечивает эффективность противоопухолевых реакций организма путем воссоздания «индивидуального портрета» опухоли, что даёт возможность формирования прицельного иммунного ответа против её антигенов (Таргеттерапия).
1. Блохин Д.Ю. Программированная гибель клеток в механизмах циторедуктивной терапии опухолевых заболеваний: В кн. «Клиническая онкогематология» под ред. проф. М.А. Волковой. – М.: Медицина, 2007. – С.200–16.
2. Герасимова Г.К. Механизм действия противоопухолевых препаратов (ibidem). – С.217–45.
3. Belani C.P. The role of irreversible EGFR inhibitors in the treatment of nonsmall cell lung cancer: overcoming resistance to reversible EGFR inhibitors // Cancer Invest. – 2010. – 28(4). – Р. 413–23.
4. Birchmeier C., Birchmeier W., Gherardi E., Vande Woude G.F. Met, metastasis, motility and more // Nat Rev Mol Cell Biol. – 2003. – 4. – Р. 915–25.
5. Bradley D.A., Daignault S., Ryan CJ. et al. Cilengitide (EMD 121974, NSC 707544) in asymptomatic metastatic castration resistant prostate cancer patients: a randomized phase II trial by the prostate cancer clinical trials consortium // Invest New Drugs. – 2010 March 25, [Epub ahead of print] PubMed PMID: 20336348.
6. Bukowski R.M. Pazopanib: a multikinase inhibitor with activity in advanced renal cell carcinoma // Expert Rev Anticancer Ther. – 2010. – 10(5). – Р. 635–45.
7. Carpenter G., Cohen S. Epidermal growth factor // J Biol Chem. – 1990. – 265. – Р. 7709–12.
8. Ching L.M., Cao Z., Kieda C. et al. Induction of endothelial cell apoptosis by the antivascular agent 5,6-Dimethylxanthenone-4-acetic acid // Br J Cancer – 2002. – 86. – Р. 1937–42.
9. Davis I.J., McFadden A.W., Zhang Y. et al. Identification of the receptor tyrosine kinase c-Met and its ligand, hepatocyte growth factor, as therapeutic targets in clear cell sarcoma //Cancer Res. – 2010. – 70(2). – Р. 639–45.
10. Dharmawardana P.G., Giubellino A., Bottaro D.P. Hereditary papillary renal carcinoma type I // Curr Mol Med. – 2004. – 4. – Р. 855–68.
Исследование терапевтической эффективности лекарственного препарата «Меркурид» у пациентов с различными онкопатологиями. А.В. Артемов, Е.С. Бурячковский, С.Н. Гусев, В.П. Страшинская (Одесса, Украина)
Рост онкопатологии остаётся насущной проблемой медицины сегодняшнего дня. Финансовая несостоятельность пациентов не позволяет применять современные противоопухолевые препараты на основе моноклональных антител и мультитаргетных ингибиторов киназ. Современные возможности гомеопатии позволили создать не только безопасный и эффективный препарат, но и по доступной цене для пациентов. Это препарат таргетной иммунотерапии - Меркурид, молекулы которого, предельно точно попадают в цель, ингибируя активность белков, которые провоцируют опухолевый процесс.
Дослідження терапевтичної ефективності лікарського препарату Меркурід у пацієнтів з різними онкопатологіями. А.В. Артемов, Е.С. Бурячковскій, С.М. Гусєв, В.П. Страшинська (Україна, Одеса)
Зростання онкопатологій залишається важливою проблемою медицини сьогоднішнього дня. Фінансова неспроможність пацієнтів не дозволяє застосовувати сучасні протипухлинні препарати на основі моноклональних антитіл і мультітаргетних інгібіторів кіназ. Сучасні можливості гомеопатії дозволили створити безпечний і ефективний препарат, за доступною ціною для пацієнтів. Це препарат таргетной імунотерапії Меркурід, молекули якого точно потрапляють у ціль, пригнічуючи активність білків, які провокують пухлинний процес.
Информация об авторах.
Участник и дипломант международных профессиональных форумов, автор более 70 публикаций Сергей Николаевич Гусев, кандидат медицинских наук – автор лекарства “Меркурид”, с соавторами и сотрудниками по Центру. Систематически проводит научные изыскания с коллегами, в рамках доказательной медицины.
Украина, г. Одеса, ул. Старопортофранковская 101, тел.(0482)320-210,
E-mail: mercurid@te.net.ua
URL: WWW.MERCURID.COM
|
|||||||
Медицинский портал о гомеопатии и гомеопатах, в Одессе и мире. Прочтете все про лечение гомеопатией! Найдете центр гомеопатии. Гомеопатия аптека и гомеопатия форум. Гомеопатия в Украине
|